1000 neue Proteine? Es gibt noch viel mehr im Genom zu entdecken

Seit der Veröffentlichung der ersten Entwürfe des menschlichen Genoms 2001 hat sich das Bild vom genetischen Bauplan allerdings mehrfach verändert. Damals schien zunächst die Zahl der protein-kodierenden Gene entscheidend: Die später weitgehend vervollständigte Sequenz des menschlichen Genoms führte zu einer Schätzung von lediglich rund 20.000 bis 25.000 protein-kodierenden Genen – deutlich weniger als ursprünglich erwartet.

Dark Genom und Regulierung

Inzwischen hat sich der Fokus zunehmend darauf verlagert, wie Gene reguliert werden, wie unterschiedliche Genomabschnitte miteinander interagieren und welche Funktionen jenseits der klassischen protein-kodierenden Gene verborgen sind. Auch die Referenz selbst wurde erweitert: 2022 wurde erstmals eine weitgehend lückenlose menschliche Genomsequenz vorgelegt, 2023 folgte ein erstes menschliches Pangenom, das die genetische Vielfalt verschiedener Populationen besser abbildet.

Die aktuelle Arbeit fügt dieser Entwicklung eine weitere Ebene hinzu. Die Forschenden um Ruaidhrí Jackson zeigen, dass Gene nicht nur unabhängig voneinander abgelesen werden. Offenbar können sich in Säugerzellen auch normalerweise weit voneinander entfernte Gene – sogar auf unterschiedlichen Chromosomen – räumlich annähern. Daraus können chimäre mRNAs entstehen, deren Sequenz Teile beider Gene enthält und die anschließend für ein Hybridprotein kodieren.

Chimäre mRNA bilden hybride Proteine

Mithilfe einer neuen Methode zur direkten RNA-Sequenzierung erstellte das Team eine Sammlung von mehr als 30.000 chimären mRNAs, die zumindest einmal in Säugerzellen beobachtet wurden. Rund 400 davon wurden bislang näher untersucht, darunter solche, deren Bildung durch Entzündungssignale reguliert wird. Einige der identifizierten chimären RNAs sind sowohl in menschlichen als auch in murinen Immunzellen konserviert.

Dass es sich dabei nicht lediglich um ein technisches Artefakt handelt, konnten die Forschenden an einem Beispiel zeigen. Die Kombination der Gene GSDMD und TMEM106A führt bei Mäusen zur Bildung des chimären Proteins GSDMD-TMEM106A. Wird dessen Produktion gezielt unterbunden, fällt die Immunantwort der Tiere deutlich schwächer aus. Bei einer Salmonelleninfektion waren die Tiere weniger gut in der Lage, die Bakterien zu bekämpfen. Gleichzeitig überlebten Mäuse ohne das chimäre Protein eine normalerweise tödliche Endotoxin-Dosis häufiger, weil ihre überschießende Immunantwort abgeschwächt war.

Damit liefert die Studie einen funktionellen Nachweis dafür, dass solche Genkombinationen nicht nur existieren, sondern biologische Aufgaben übernehmen können. Die Forschenden vermuten, dass es sich bei den bislang gefundenen Molekülen nur um einen Teil eines noch weitgehend unerforschten Systems handelt. Im nächsten Schritt wollen sie klären, welche Signale die räumliche Annäherung bestimmter Gene auslösen und warum die entstehenden RNA-Moleküle jeweils an definierten Stellen miteinander verbunden werden.

Alles anders, alles neu?

Interessant ist das auch für die Medizin. Das Harvard-Team untersucht bereits chimäre mRNAs, die an Krebs, Entzündungskrankheiten und neurodegenerativen Erkrankungen beteiligt sein könnten. Sollten sich darunter weitere funktionelle Moleküle finden, könnten sie neue Einblicke in bislang schlecht verstandene Krankheitsmechanismen liefern – und möglicherweise neue Ansatzpunkte für Wirkstoffe eröffnen.

Die Geschichte passt damit zu einem wiederkehrenden Muster der vergangenen zwei Jahrzehnte: Kaum scheint ein weiterer Teil des Genoms verstanden, öffnet sich die nächste Ebene. Aus der zunächst als weitgehend abgeschlossene Sequenzierungsaufgabe verstandenen Genomforschung ist eine immer detailliertere Erforschung der Regulation, räumlichen Organisation und Funktion des Genoms geworden. Die neue Arbeit zeigt, dass selbst die vermeintlich einfache Annahme „ein Gen – ein Protein“ für Säuger offenbar zu kurz greift.